Primeri Bilinmeyen Kanserler
Primeri bilinmeyen kanser (CUP), metastatik kanser tanısı kesinleşmiş olmasına rağmen uygun ve kapsamlı değerlendirmeye karşın kanserin başladığı primer organın belirlenemediği klinik durumu ifade eder.
Primer odağın bulunamaması, tedavi seçeneği olmadığı anlamına gelmez. Modern CUP yaklaşımında patoloji, immünohistokimya, hastalığın vücuttaki dağılımı, klinik özellikler ve gerektiğinde moleküler/genetik incelemeler birlikte değerlendirilerek hastalık mümkün olduğunca doğru biyolojik gruba yerleştirilir.
Bu sayfada
CUP Nedir?
Primeri bilinmeyen kanser, İngilizce adıyla Cancer of Unknown Primary (CUP), metastatik kanser tanısı bulunmasına rağmen standart ve uygun tanısal değerlendirme sonrasında primer tümörün gösterilemediği klinik bir tablodur.
Bu nedenle CUP tanısı, yalnızca primer organın henüz araştırılmadığı anlamına gelmez.
Primerin Bulunamaması Tedavi Edilemeyeceği Anlamına Gelmez
Günümüzde tedavi kararı yalnızca kanserin hangi organdan başladığını bulmaya dayanmaz.
Tümörün histolojik yapısı, immünohistokimyasal özellikleri, hastalığın yayılım biçimi ve moleküler/genetik özellikleri de tedavi seçimini doğrudan etkileyebilir.
Tanı ve Patolojik Değerlendirme
CUP değerlendirmesinin en önemli basamaklarından biri yeterli ve kaliteli tümör dokusunun elde edilmesidir.
Mümkün olduğunda yalnızca sitolojik örnek yerine patolojik ve moleküler incelemelere izin verecek yeterli doku sağlayan biyopsi tercih edilir.
İlk soru: Tümör hangi gruba ait?
Patolog öncelikle tümörün geniş histolojik grubunu belirlemeye çalışır.
Adenokarsinom
CUP olgularında sık karşılaşılan histolojik gruplardan biridir.
Skuamöz Hücreli Karsinom
Özellikle lenf nodu yerleşimi ve anatomik dağılım primer köken açısından önemli ipuçları sağlayabilir.
Nöroendokrin Neoplaziler
İyi diferansiye NET ile kötü diferansiye NEC ayrımı ayrıca yapılmalıdır.
Diğer Maligniteler
Lenfoma, melanom veya sarkom gibi CUP yaklaşımından farklı şekilde tedavi edilen hastalıklar dışlanmalıdır.
İmmünohistokimyanın rolü
İmmünohistokimyasal incelemeler tümörün olası doku kökenini daraltmaya yardımcı olabilir.
Klinik ve morfolojik bulgulara göre;
- CK7 ve CK20,
- TTF-1 ve Napsin A,
- CDX2 ve SATB2,
- PAX8,
- GATA3,
- ER ve PR,
- mammaglobin / GCDFP-15,
- NKX3.1 ve PSA
gibi belirteçler kullanılabilir.
Görüntüleme ve ek incelemeler
Temel değerlendirme genellikle ayrıntılı öykü, fizik muayene, laboratuvar incelemeleri ve uygun kesitsel görüntülemeyi içerir.
PET/BT, endoskopik incelemeler, mamografi veya meme MR'ı, jinekolojik değerlendirme ve diğer organ-spesifik tetkikler ise klinik bulgular doğrultusunda seçilmiş hastalarda kullanılmalıdır.
Daha Fazla Test Her Zaman Daha İyi Değildir
CUP'ta amaç mümkün olan her tetkiki yapmak değil, tedaviyi değiştirebilecek primer odağı veya biyolojik özelliği saptamaktır.
Klinik olarak yönlendirilmemiş, çok geniş ve tekrarlayan araştırmalar bazı hastalarda tanı ve tedavinin gereksiz yere gecikmesine yol açabilir.
Her CUP Hastası Aynı Değildir
CUP oldukça heterojen bir hastalık grubudur.
İlk önemli adımlardan biri hastanın belirli bir primer kansere benzer biyolojik ve klinik özellikler gösteren organ-spesifik veya iyi prognostik bir alt gruba girip girmediğini değerlendirmektir.
Organ-spesifik tedavi uygulanabilen bazı örnekler
Aksiller Lenf Nodu Metastazı
Kadın hastada patolojik ve klinik özellikler meme kökenini güçlü biçimde düşündürüyorsa, primer meme lezyonu gösterilemese bile meme kanseri benzeri yaklaşım uygulanabilir.
Peritoneal Karsinomatozis
Seröz morfoloji ve Müllerian fenotip gösteren kadın hastalarda over veya primer peritoneal kanser yaklaşımına benzer tedavi uygulanabilir.
Servikal Lenf Nodu Skuamöz Metastazı
HPV, EBV ve anatomik dağılım değerlendirilerek bazı hastalar baş-boyun kanseri yaklaşımına göre tedavi edilebilir.
İnguinal Lenf Nodu Skuamöz Metastazı
Anogenital bölge ayrıntılı olarak değerlendirilir ve bazı hastalarda küratif lokal-bölgesel tedavi mümkün olabilir.
Prostat Fenotipi
Erkekte osteoblastik kemik metastazları ve PSA/NKX3.1 gibi bulgular prostat kökenini destekliyorsa metastatik prostat kanseri yaklaşımı uygulanabilir.
Kolorektal Fenotip
Patolojik ve moleküler özellikleri güçlü şekilde kolorektal kökeni düşündüren seçilmiş CUP hastalarında kolorektal kanser benzeri tedaviler değerlendirilebilir.
Renal-benzeri CUP
Renal hücreli karsinom fenotipi gösteren ve klinik/patolojik olarak böbrek kanserini güçlü şekilde düşündüren bazı hastalar da organ-spesifik yaklaşım açısından değerlendirilebilir.
Oligometastatik CUP
Primeri bilinmeyen kanser her zaman yaygın metastatik hastalık şeklinde ortaya çıkmaz.
Bazı hastalarda hastalık tek bir bölgede veya sınırlı sayıda metastatik odakla görülebilir.
Bu durumda yalnızca palyatif sistemik tedavi düşünülmesi yerine cerrahi, stereotaktik radyoterapi veya diğer definitif lokal tedaviler multidisipliner olarak değerlendirilebilir.
CUP Her Zaman Yalnızca Palyatif Bir Hastalık Değildir
Sınırlı metastatik hastalığı bulunan seçilmiş hastalarda agresif lokal tedaviyle uzun süreli hastalık kontrolü ve bazı durumlarda küratif amaçlı yaklaşım mümkün olabilir.
Moleküler Profil ve NGS'nin Rolü
Modern CUP yaklaşımında moleküler incelemelerin önemi giderek artmaktadır.
Moleküler testlerin iki farklı amacı olabilir.
Olası Doku Kökenini Belirlemek
Gen ekspresyonu veya DNA/RNA temelli yöntemler bazı hastalarda tümörün hangi dokudan gelişmiş olabileceğini tahmin etmeye yardımcı olabilir.
Tedavi Edilebilir Moleküler Hedef Bulmak
NGS ve diğer kapsamlı moleküler yöntemlerle tümörün tedavi seçiminde kullanılabilecek biyobelirteçleri araştırılabilir.
Doku kökenini tahmin eden moleküler testler bazı hastalarda yardımcı olabilir; ancak yalnızca primer organı tahmin etmek her zaman hastanın tedavi sonucunu değiştirmez.
Primeri Bulamıyorsak Tümörü Tanımaya Devam Ederiz
Modern CUP yaklaşımında soru yalnızca “Bu kanser nereden başladı?” değildir.
Aynı zamanda “Bu tümör hangi biyolojik özelliklere sahip ve hedefleyebileceğimiz bir değişiklik var mı?” sorusu sorulur.
Hangi biyobelirteçler araştırılabilir?
Hastanın klinik durumu ve tümör dokusunun özelliklerine göre kapsamlı moleküler profil ile;
- MSI-H / dMMR,
- yüksek tümör mutasyon yükü (TMB-high),
- NTRK füzyonları,
- RET füzyonları,
- BRAF V600E,
- HER2 amplifikasyonu veya aşırı ekspresyonu,
- ve diğer klinik olarak hedeflenebilir değişiklikler
araştırılabilir.
Böyle bir biyobelirteç saptandığında, uygun hastalarda tümör-agnostik hedefe yönelik tedaviler veya immünoterapiler gündeme gelebilir.
Primeri Bilinmeyen Kanserde Tedavi Nasıl Belirlenir?
CUP tedavisinde tüm hastalara uygulanabilecek tek bir tedavi algoritması yoktur.
Tedavi yaklaşımı genel olarak üç ana grupta düşünülebilir.
1. Organ-Spesifik CUP
Klinik, patolojik ve moleküler özellikler belirli bir primer kanseri güçlü şekilde düşündürüyorsa hastaya o kanser türünün tedavi yaklaşımı uygulanabilir.
2. Hedeflenebilir Moleküler Özellik
Etkili bir hedef veya tümör-agnostik biyobelirteç saptanırsa uygun hedefe yönelik tedavi veya immünoterapi değerlendirilebilir.
3. Klasik CUP
Organ-spesifik bir gruba girmeyen ve hedeflenebilir biyobelirteci bulunmayan yaygın hastalıkta ampirik sistemik kemoterapi önemli tedavi seçeneklerinden biridir.
4. Sınırlı Metastatik Hastalık
Oligometastatik seçilmiş hastalarda cerrahi veya definitif radyoterapi gibi lokal tedaviler sistemik tedaviyle birlikte veya tek başına değerlendirilebilir.
Ampirik kemoterapi
Belirli bir organ-spesifik tedavinin uygulanamadığı klasik yaygın CUP hastalarında platin bazlı kombinasyonlar sıklıkla kullanılmaktadır.
Karboplatin + paklitaksel gibi rejimler klinik pratikte sık kullanılan seçenekler arasındadır.
Ancak rejim seçimi histoloji, hastalığın yaygınlığı, performans durumu, eşlik eden hastalıklar ve önceki tedavilere göre bireyselleştirilmelidir.
CUP'ta İmmünoterapinin Yeri
Primeri bilinmeyen kanser tanısı tek başına her hastaya immünoterapi verilmesi için yeterli değildir.
İmmünoterapinin en güçlü kullanım alanlarından biri tümör-agnostik biyobelirteçlerin saptandığı hastalardır.
MSI-H / dMMR
DNA tamir mekanizmalarında bozukluk bulunan uygun hastalarda immün kontrol noktası inhibitörleri önemli tedavi seçenekleri olabilir.
TMB-High
Uygun klinik koşullarda yüksek tümör mutasyon yükü de tümör-agnostik immünoterapi seçeneklerinin değerlendirilmesine katkıda bulunabilir.
CUP'ta Prognoz
CUP tek bir hastalık olmadığı için tüm hastalar için geçerli tek bir yaşam süresi veya prognoz rakamı vermek doğru değildir.
Hastalığın seyri;
- organ-spesifik veya iyi prognostik alt gruba girip girmemesine,
- metastatik hastalık yüküne,
- hastanın performans durumuna,
- LDH gibi klinik ve laboratuvar özelliklerine,
- tümörün biyolojisine,
- hedeflenebilir moleküler değişikliklerin bulunmasına
göre önemli ölçüde değişebilir.
Organ-spesifik tedaviden yararlanabilecek favorable alt grupların prognozu, klasik yaygın CUP grubundan oldukça farklı olabilir.
Primer Organı Bulmak Tek Amaç Değildir
Primeri bilinmeyen kanserde modern yaklaşım yalnızca tümörün başladığı organı aramaktan ibaret değildir.
Patoloji, immünohistokimya, hastalığın dağılımı, klinik özellikler ve gerektiğinde kapsamlı moleküler/genetik incelemeler birlikte değerlendirilerek tümörün biyolojisi anlaşılmaya çalışılır.
Bazı hastalar belirli bir organ kanserine benzer şekilde tedavi edilebilirken, bazı hastalarda hedeflenebilir moleküler değişikliklere yönelik tedaviler kullanılabilir.
Tedavi Kişiye Özeldir
Aynı “primeri bilinmeyen kanser” tanısına sahip iki hastanın tedavisi birbirinden tamamen farklı olabilir.
Tümörün histolojik yapısı, immünohistokimyasal ve moleküler özellikleri, hastalığın yaygınlığı, metastazların anatomik dağılımı, hastanın yaşı, genel sağlık durumu ve önceki tedavileri birlikte değerlendirilerek tedavi planı bireyselleştirilir.
CUP tanısı, “hangi kanser olduğu bilinmiyor ve tedavisi yok” anlamına gelmez.
Bilimsel Kaynaklar
ESMO Clinical Practice Guideline – Cancer of Unknown Primary: Diagnosis, Treatment and Follow-up
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – Occult Primary
ESMO Precision Medicine / Molecular Oncology Önerileri – Geniş moleküler profil, hedeflenebilir değişiklikler ve tümör-agnostik tedavi yaklaşımları
WHO Classification of Tumours – Histopatolojik ve moleküler tümör sınıflandırmaları
Güncel tümör-agnostik immünoterapi ve hedefe yönelik tedavi çalışmalarının sonuçları