Moleküler Onkoloji ve Genetik Testler
Kanser tedavisinde artık yalnızca tümörün hangi organdan başladığını değil, tümör hücresinin biyolojik ve moleküler özelliklerini de değerlendiriyoruz. Doğru hastada doğru moleküler test, tedavi seçiminde önemli bilgiler sağlayabilir.
Kanserde genetik ve moleküler testlerin amacı yalnızca bir rapor oluşturmak veya mümkün olduğunca fazla mutasyon bulmak değildir.
Amaç tümörün biyolojisini daha iyi anlamak; tedaviyi etkileyebilecek biyobelirteçleri belirlemek, hedefe yönelik tedavi veya immünoterapi seçeneklerini değerlendirmek, gerektiğinde direnç mekanizmalarını araştırmak ve uygun hastalarda kalıtsal kanser yatkınlığı açısından ileri değerlendirme gerekip gerekmediğini belirlemektir.
Bu sayfada
Moleküler Onkoloji Nedir?
Moleküler onkoloji, kanseri yalnızca bulunduğu organa göre değil; tümör hücrelerindeki genetik değişiklikler, protein ekspresyonu, hücresel sinyal yolları ve diğer biyobelirteçler üzerinden de değerlendiren modern onkoloji yaklaşımıdır.
Bu bilgiler bazı hastalarda hangi tedavinin daha etkili olabileceğini, hangi tedavinin etkisiz kalma ihtimalinin yüksek olduğunu veya hastalığın zaman içerisinde hangi direnç mekanizmasını geliştirdiğini anlamamıza yardımcı olabilir.
Bir Mutasyon Bulmak, Otomatik Olarak Bir İlaç Bulmak Değildir
Moleküler raporda çok sayıda genetik değişiklik bulunabilir. Ancak bu değişikliklerin tümü kanserin gelişiminde aynı öneme sahip değildir ve her değişikliğin etkili olduğu kanıtlanmış bir tedavisi yoktur.
Esas soru “Mutasyon var mı?” değil; “Bu değişiklik bu kanser türünde klinik olarak anlamlı mı ve hastanın tedavisini değiştirebilir mi?” sorusudur.
Kanserde Hangi Genetik ve Moleküler Testler Kullanılır?
Kanserde moleküler inceleme tek bir testten oluşmaz. Aranan biyobelirtece göre farklı laboratuvar yöntemleri kullanılabilir.
İmmünohistokimya
HER2, hormon reseptörleri, PD-L1 ve MMR proteinleri gibi birçok önemli biyobelirtecin değerlendirilmesinde kullanılır.
Genetik Yeniden Düzenlenme ve Amplifikasyon
Bazı gen amplifikasyonlarının veya füzyonların değerlendirilmesinde kullanılabilir.
Hedefe Yönelik Moleküler Test
Belirli ve önceden tanımlanmış genetik değişiklikleri hızlı biçimde araştırmak için kullanılabilir.
Yeni Nesil Dizileme
Çok sayıda genin aynı anda değerlendirilmesine ve farklı genomik değişikliklerin araştırılmasına olanak sağlar.
RNA Tabanlı İnceleme
Özellikle bazı gen füzyonlarının ve yeniden düzenlenmelerin saptanmasında önemli ek bilgi sağlayabilir.
Sıvı Biyopsi
Tümörden kana geçen DNA parçalarının analiz edilmesine dayanır ve seçilmiş klinik durumlarda kullanılabilir.
NGS Testi Nedir ve Her Kanser Hastasına Yapılmalı mıdır?
NGS (Next-Generation Sequencing / Yeni Nesil Dizileme), çok sayıda geni ve genomik değişikliği aynı anda inceleyebilen moleküler analiz teknolojisidir.
Özellikle tedavi seçimini etkileyebilecek çok sayıda moleküler hedefin bulunduğu kanserlerde önemli avantaj sağlayabilir.
Her Hastaya NGS Yapılması Gerekmez
NGS'nin klinik değeri kanser türüne, hastalığın evresine, mevcut standart biyobelirteçlere, tedavi seçeneklerine ve elde edilecek sonucun tedaviyi değiştirip değiştirmeyeceğine bağlıdır.
Moleküler testin amacı mümkün olduğunca çok veri üretmek değil, klinik olarak kullanılabilir doğru bilgiyi elde etmektir.
Kapsamlı Genetik Profilleme (CGP) Nedir?
Kapsamlı Genetik Profilleme (Comprehensive Genomic Profiling – CGP), tümördeki çok sayıda gen ve farklı genomik değişiklik tipini aynı inceleme içerisinde değerlendirmeyi amaçlayan geniş kapsamlı moleküler analiz yaklaşımıdır.
CGP'nin amacı yalnızca mümkün olduğunca fazla gen incelemek değildir. Esas amaç, tümörün moleküler yapısını daha bütüncül biçimde değerlendirerek tedavi kararını etkileyebilecek klinik olarak anlamlı değişiklikleri ortaya çıkarmaktır.
Kapsamlı Profillemede Neler Araştırılabilir?
Kullanılan panelin teknolojisine ve kapsamına göre farklı genomik değişiklik türleri birlikte değerlendirilebilir.
Hedefe Yönelik Sınırlı Panel
Önceden belirlenmiş az sayıdaki gen veya biyobelirtecin araştırıldığı testlerdir.
Klinik sorunun net olduğu durumlarda hızlı, yeterli ve daha ekonomik bir yaklaşım olabilir.
Kapsamlı Genetik Profilleme
Daha geniş bir genomik alanı ve farklı değişiklik türlerini birlikte değerlendirerek tümörün moleküler yapısı hakkında daha kapsamlı bilgi sağlamayı amaçlar.
Özellikle çok sayıda potansiyel moleküler hedefin bulunduğu seçilmiş ileri evre solid tümörlerde klinik açıdan değerli olabilir.
MSI, TMB ve Diğer Genomik Özellikler
Bazı kapsamlı moleküler profilleme platformları panelin yapısına göre mikrosatellit instabilitesi (MSI), tümör mutasyon yükü (TMB) veya belirli genomik imzalar hakkında da bilgi sağlayabilir.
Ancak bu parametrelerin hangi yöntemle ölçüldüğü, testin validasyonu ve sonuçların ilgili kanser türündeki klinik anlamı ayrıca değerlendirilmelidir.
Daha Fazla Veri Her Zaman Daha Fazla Tedavi Anlamına Gelmez
Kapsamlı profilleme sonucunda çok sayıda genomik değişiklik saptanabilir. Bunların bir kısmı klinik önemi belirsiz olabilir veya henüz standart tedavi kararını değiştirmeyebilir.
Bu nedenle kapsamlı moleküler testlerin gerçek değeri, rapordaki değişiklik sayısından çok sonucun doğru klinik bağlamda yorumlanmasına bağlıdır.
Moleküler Testler Tedaviyi Nasıl Değiştirebilir?
Günümüzde birçok kanserde tedavi kararı yalnızca tümörün mikroskop altındaki görünümüne göre verilmemektedir. Moleküler ve immünohistokimyasal biyobelirteçler tedavi seçeneklerinin belirlenmesine katkı sağlayabilir.
Kanser Türlerine Göre Bazı Önemli Biyobelirteç Örnekleri
Aşağıdaki liste tüm biyobelirteçleri değil, moleküler onkolojinin klinik kullanımına ilişkin bazı örnekleri gösterir.
Genetik Test Sonucunu Okumak Neden Tek Başına Yeterli Değildir?
Kapsamlı bir moleküler rapor onlarca veya yüzlerce gen ve çok sayıda genomik değişiklik içerebilir. Ancak raporun klinik anlamı, değişikliklerin yalnızca isimlerini okumaktan çok daha fazlasıdır.
Biyolojik Anlam
Bulunan değişiklik tümörün gelişimini yönlendiren önemli bir değişiklik mi, yoksa klinik önemi belirsiz bir bulgu mu?
Klinik Kanıt
Bu biyobelirteci hedefleyen tedavinin o kanser türünde etkili olduğunu gösteren bilimsel kanıt ne düzeyde?
Hastaya Uygulanabilirlik
Hastanın önceki tedavileri, genel durumu ve diğer klinik özellikleri bu tedavi için uygun mu?
Tedavi Sıralaması
Moleküler hedef bulunsa bile bu tedavi şimdi mi, yoksa daha sonraki bir basamakta mı kullanılmalı?
Ruhsat ve Geri Ödeme
İlaç Türkiye'de ilgili hastalık ve tedavi basamağında ruhsatlı veya geri ödeme kapsamında mı?
Diğer Erişim Seçenekleri
Standart tedavi dışında uygun klinik araştırma veya diğer yasal erişim seçenekleri var mı?
Rapor Tedaviyi Seçmez; Klinik Karara Bilgi Sağlar
Moleküler test sonucu; patoloji, hastalığın evresi, görüntüleme bulguları, önceki tedaviler, hastanın genel durumu ve güncel bilimsel kanıtlarla birlikte yorumlanmalıdır.
Somatik ve Kalıtsal Genetik Test Aynı Şey midir?
Hayır. Kanser dokusundaki genetik değişiklikleri araştırmakla kişinin doğuştan taşıdığı kalıtsal kanser yatkınlığını araştırmak farklı amaçlara sahip testlerdir.
Somatik / Tümör Testi
Tümör hücresinde sonradan gelişmiş moleküler değişiklikleri araştırır.
Temel amaç çoğunlukla tümörün biyolojisini anlamak ve tedavi açısından kullanılabilecek biyobelirteçleri değerlendirmektir.
Germline / Kalıtsal Test
Kişinin doğuştan taşıdığı ve vücudundaki tüm hücrelerde bulunabilecek kalıtsal genetik değişiklikleri araştırır.
Sonuç yalnızca hastayı değil, bazı durumlarda aile bireylerinin kanser riskinin değerlendirilmesini de etkileyebilir.
Klinik durum ve aile öyküsüne göre germline doğrulama ve genetik danışmanlık gerekebilir.
ctDNA ve Sıvı Biyopsi Nedir?
Kanser hücrelerinden kana geçen DNA parçaları circulating tumor DNA – ctDNA olarak adlandırılır. Bu DNA'nın kan örneğinden analiz edilmesi “sıvı biyopsi” olarak bilinen moleküler yaklaşımın temelini oluşturur.
Doku Biyopsisi
Tümörün histolojik yapısını ve tümör mikroçevresini değerlendirmek açısından temel öneme sahiptir.
Moleküler test için de önemli materyal sağlar.
Sıvı Biyopsi / ctDNA
Bazı durumlarda hedeflenebilir moleküler değişiklikleri veya tedavi sırasında ortaya çıkan direnç mekanizmalarını araştırmaya yardımcı olabilir.
Özellikle yeniden doku biyopsisi almanın güç olduğu durumlarda önemli ek bilgi sağlayabilir.
Bazı tümörler kana çok az ctDNA bırakabilir. Klinik olarak gerekli durumlarda negatif sıvı biyopsi sonrasında doku temelli moleküler inceleme gerekebilir.
MRD ve ctDNA ile Kanseri Moleküler Düzeyde Takip Etmek Mümkün mü?
Minimal Rezidüel Hastalık – MRD
Cerrahi veya küratif amaçlı tedavi sonrasında görüntüleme yöntemleriyle görülemeyecek kadar az miktarda kalmış olabilecek tümörün ctDNA üzerinden araştırılması moleküler rezidüel hastalık (MRD) değerlendirmesinin temelini oluşturur.
MRD birçok solid tümörde nüks riskinin değerlendirilmesi ve tedavinin kişiselleştirilmesi açısından yoğun biçimde araştırılmaktadır.
Genetik Testte Hedef Bulunması Tedavinin Kullanılabileceği Anlamına Gelir mi?
Her zaman değil. Moleküler bir değişikliğe karşı etkili olduğu bilinen bir ilaç bulunması, bu ilacın her kanser türünde veya her tedavi basamağında standart olarak kullanılabileceği anlamına gelmez.
Bilimsel Olarak Mümkün Olması ile Tedaviye Erişilebilir Olması Aynı Şey Değildir
Moleküler olarak eşleşen bir tedavinin Türkiye'de ilgili kanser türünde ruhsatlı veya geri ödeme kapsamında olup olmadığı ayrıca değerlendirilmelidir.
Tedavi kararı; güncel bilimsel kanıtlar, ulusal mevzuat, ruhsat ve geri ödeme koşulları, hastanın önceki tedavileri ve klinik özellikleri birlikte değerlendirilerek verilmelidir.
Kanserde Genetik Testler Hakkında Sık Sorulan Sorular
Her kanser hastasına genetik test yapılmalı mı?
Hayır. Gerekli moleküler testler kanser türüne, hastalığın evresine ve elde edilecek sonucun tedaviyi değiştirip değiştirmeyeceğine göre belirlenir.
NGS testi nedir?
NGS, çok sayıda gen ve genomik değişikliğin aynı anda incelenmesini sağlayan yeni nesil dizileme teknolojisidir. Özellikle birden fazla hedeflenebilir değişikliğin araştırılması gereken kanserlerde kullanılabilir.
Kapsamlı genetik profilleme veya CGP testi nedir?
Kapsamlı genetik profilleme, tümördeki çok sayıda gen ile farklı genomik değişiklik türlerini birlikte inceleyerek tedavi kararını etkileyebilecek klinik olarak anlamlı biyobelirteçleri araştırmayı amaçlayan geniş kapsamlı moleküler analiz yaklaşımıdır.
Kapsamlı genetik test her kanser hastasında gerekli midir?
Hayır. Bazı kanserlerde sınırlı ve hedefe yönelik biyobelirteç testleri yeterlidir. Kapsamlı profillemenin gerekliliği kanser türüne, hastalığın evresine, tedavi seçeneklerine ve test sonucunun klinik kararı değiştirip değiştiremeyeceğine göre belirlenir.
NGS testinde mutasyon çıkarsa akıllı ilaç kullanılabilir mi?
Her mutasyon hedeflenebilir değildir. Bulunan değişikliğin ilgili kanser türündeki klinik anlamı, kanıt düzeyi, tedavinin endikasyonu ve erişilebilirliği değerlendirilmelidir.
Genetik test ile kalıtsal kanser testi aynı şey midir?
Hayır. Tümör dokusunda yapılan somatik testler tümörün moleküler özelliklerini araştırırken, germline testler kişinin doğuştan taşıdığı kalıtsal kanser yatkınlığını değerlendirmeyi amaçlar.
Sıvı biyopsi doku biyopsisinin yerine geçer mi?
Her durumda hayır. Sıvı biyopsi bazı klinik durumlarda önemli moleküler bilgi sağlayabilir; ancak negatif sonuç tümörde hedeflenebilir değişiklik olmadığı anlamına gelmeyebilir ve doku incelemesi gerekebilir.
Kanser tedavisinde RNA testi gerekli midir?
Her hastada gerekli değildir. Ancak bazı gen füzyonlarının ve yeniden düzenlenmelerin araştırılmasında RNA tabanlı yöntemler DNA analizine önemli tamamlayıcı bilgi sağlayabilir.
MRD testi kanserin tekrar edeceğini gösterebilir mi?
ctDNA tabanlı MRD testleri bazı kanserlerde nüks riski hakkında güçlü prognostik bilgi sağlayabilir. Ancak kullanım alanları tümör tipine göre değişir ve henüz tüm solid tümörlerde standart takip yöntemi değildir.
Moleküler Onkoloji Bir Test Değil, Bir Karar Sürecidir
Kişiye özel kanser tedavisinde amaç mümkün olduğunca fazla genetik test istemek değildir. Amaç doğru hastada doğru testi seçmek, elde edilen sonucu tümörün biyolojisi ve hastanın klinik özellikleriyle birlikte yorumlamak ve bu bilgiyi gerçekten tedavi kararına dönüştürebilmektir.
Bu nedenle moleküler test sonuçlarını yalnızca laboratuvar raporu olarak değil, patoloji, görüntüleme, önceki tedaviler ve güncel bilimsel kanıtlarla birlikte değerlendirmek gerekir.
Tedavi Kişiye Özeldir
Aynı kanser türüne ve aynı evreye sahip iki hastanın moleküler özellikleri birbirinden farklı olabilir. Bununla birlikte aynı moleküler değişiklik bile her hastada aynı tedavi kararını gerektirmeyebilir.
Tümörün patolojik ve moleküler özellikleri, hastalığın yaygınlığı, önceki tedaviler, hastanın genel sağlık durumu, bilimsel kanıt düzeyi ve tedaviye erişim koşulları birlikte değerlendirilerek tedavi planı bireyselleştirilir.
Bilimsel Kaynaklar
ESMO Precision Medicine Working Group – İleri kanserlerde yeni nesil dizilemenin rutin klinik kullanımına ilişkin güncel öneriler
ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets – ESCAT – Moleküler hedeflerin klinik kanıt düzeylerinin değerlendirilmesi
ESMO Clinical Practice Guidelines – Kanser türlerine özgü biyobelirteç ve moleküler test önerileri
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – Tümöre özgü biyobelirteç testleri ve sistemik tedavi önerileri
ASCO – Genomik testler, kapsamlı moleküler profilleme, hedefe yönelik tedaviler ve ctDNA kullanımına ilişkin klinik öneriler